In questo post vediamo quali droghe sono terapeutiche ?
Gli allucinogeni sono davvero utili nel trattamento dei disturbi psichiatrici ?
Fin dal 1960 gli allucinogeni sono classificati in due differenti gruppi: i classici allucinogeni serotoninergici ( gli psichedelici) e gli anestetici dissociativi (De Gregorio, et al., 2021).
In questo articolo invece ti parlo degli utilizzi terapeutici della cannabis (link)
Gli psichedelici esercitano i loro effetti farmacologici principalmente attraverso il sistema serotoninergico, funzionando come agonisti dei recettori serotoninergici 5-HT2A. Tra questi vi sono la Psylocibina, LSD, DMT e la Mescalina (Peyote).
Gli anestetici dissociativi invece, inclusa la Ketamina, si pensa agiscano sul sistema Glutamatergico, e non su quello serotoninergico, non producono le stesse esperienze di “trip” (viaggio), ma sono comunque considerati allucinogeni (Vollenweider & Kometer, 2010).
Negli anni sono emersi dati riguardo l’efficacia della Ketamina nel trattamento della depressione resistente, la ricerca ha anche suggerito i potenziali effetti antidepressivi e di regolazione dell’umore della Psylocybina e dell’ LSD.
Infine vi è una terza categoria di composti chiamata entactogeni–empatogeni, tra questi vi è l’ MDMA (Metilendiossimetamfetamina) o Ecstasy.
Queste sostanze hanno effetti psicotropi, ma non condividono gli stessi meccanismi di azione degli altri allucinogeni (Kyzar et al., 2017).
MDMA in particolare ha dimostrato di avere effetti prosociali, aumentando il desiderio e la spinta a socializzare nell’uomo e negli animali.
Il loro nome infatti entactogeni, significa che generano contatto interiore o empatogeni (generano empatia), producono esperienze di aumento di socialità, apertura emotiva, di estasi e riduzione dell’ansia.
Droghe terapeutiche: gli psichedelici e il recettore 5HT2A
Sono i classici Allucinogeni serotoninergici, in passato si pensava che funzionassero principalmente grazie al loro agonismo sul recettore 5HT2A, mentre col tempo si è visto che il loro meccanismo di azione è molto più complesso, infatti interagiscono anche con il 5HT1A, 2B, 2C, 6, e 7.
A basso dosaggio sembrano attivare il sistema Serotoninergico (LSD fino a 30 ug/Kg) mentre ad alti dosaggi il Dopaminergico (40-60 ug/Kg) (De Gregorio et al., 2016).
L’azione sul sistema serotoninergico sono importanti implicati nella regolazione dell’umore e dell’ansia, mentre quella sul sistema dopaminergico negli effetti psichedelici.
Efficacia antidepressiva degli psichedelici
Gli studi pubblicati sull’efficacia antidepressiva degli psichedelici sono stati effettuati quasi tutti su roditori e i dati sono contraddittori (De Gregorio, et al., 2021).
Come ricorda Cordelia Fine:
Paragonare il funzionamento del cervello di un uomo a quello di un ratto è molto distante dall’essere un ragionamento scientifico.
Cordelia Fine
Una possibile ipotesi alla base della proposta degli allucinogeni nel trattamento dei disturbi psichiatrici è che anche è che l’assunzione di queste sostanze possa produrre un periodo in cui vi sarebbe una maggiore flessibilità dei comportamenti, facilitando l’apprendimento di nuove strategie di coping.
Come funzionano le droghe terapeutiche e gli psichedelici ?
Da un punto di vista neurobiologico sembra che gli psichedelici aumentino il processamento degli input di informazioni sensoriali, riducendo la funzione di filtro del talamo, inoltre ridurrebbero anche la capacità integrazione delle informazioni in entrata, portando a una riduzione dell’attività del network associativo.
E’ quindi anche possibile che l’alterata integrazione delle percezioni sensitive faciliti nuove esperienze del sè e e ambientali, potendo ridurre lo stile di pensiero ripetitivo e e rigido.
Applicazioni terapeutiche degli psichedelici
Psilocibina è stata proposta nel trattamento dell’ansia e della depressione, ma una metanalisi recente ne ha messo in dubbio i risultati (Golberg et al., 2020). Sono in corso alcuni trial clinici sull’utilizzo di Psilocibina nel trattamento del DOC e della dipendenza da alcool.
Per LSD infine sono in corso dei trial clinici per il trattamento dell’ansia e della depressione (Inserra et al., 2021).
Droghe terapeutiche: gli anestetici dissociativi e Ketamina
La Ketamina è un anestetico dissociativo che ha dimostrato un rapido effetto antidepressivo sia negli umani che negli animali a dosi sub-anestetiche.
Il meccanismo di funzionamento della Ketamina non sembra coinvolgere primariamente il sistema Serotoninergico, questo spiega come mai sarebbe in grado di indurre stati psichedelici, ma non l’esperienza del trip o del viaggio (Dore et al., 2019).
Meccanismo d’azione antidepressivo della Ketamina
Ad oggi non è ancora chiaro come Ketamina eserciti i propri effetti antidepressivi.
La Ketamina è sia un antagonista noncompetitivo del recettore NMDAR (un recettore del Glutammato), sia un attivatore del TORC1, un fattore di trascrizione cellulare.
Tuttavia l’attività su NMDAR non sembra fondamentale per l’attività antidepressiva, infatti altri principi attivi come la memantina che antagonizzano questo recettore non hanno effetto antidepressivo.
Tramite la propria attività su TORC1, Ketamina sembra promuovere la sintesi di recettori come gli AMPA, GluA1 e A2, altri 3 recettori gluttammatergici.
Sembrano coinvolti anche altri neurotrasmettitori come i recettori del sistema oppioide (Williams, et al, 2018)
Droghe terapeutiche: efficacia di Ketamina nell’uomo
Ketamina è apparsa efficace a dosi subanestetiche (0,5 ug/kg) nel trattamento della depressione e dell’ideazione suicidaria in paziente con Disturbo Depressivo Maggiore non responsivo alla terapia con Inibitori Selettivi della Serotonina (Marcantoni et al., 2020).
Le caratteristiche che rendono Ketamina unica nel trattamento della Depressione sono la rapidità della sua efficacia terapeutica (4 h) e il fatto che i benefici derivanti da una singola somministrazione sembrano durare più di una settimana.
Il tasso di risposta nel Disturbo Depressivo Maggiore sembra attestarsi attorno al 50–70%, così come sembra ridurre l’ideazione suicidaria nel 70% dei casi (
Alcuni autori collegano la potenza antidepressiva di Ketamina al suo effetto dissociativo, e suggeriscono l’importanza della consapevolezza e del processamento delle informazioni sensitive per l’effetto antidepressivo (Dore et al., 2019).
Altri studi invece suggeriscono che l’effetto dissociativo di Ketamina non sia nè necessario, nè sufficiente per per spiegarne l’azione antidepressiva.
Effetti collaterali della Ketamina
Tuttavia Ketamina ha una notevole possibilità di indurre dipendenza, il suo uso cronico è associato con rilevante tossicità neurologica e vescicale (Schatzberg et al., 2014).
Droghe terapeutiche: Entactogeni e MDMA
Questo composto è derivato dalle amfetamine, il suo meccanismo di funzionamento consiste soprattutto nel portare al rilascio di livelli elevati di 3 neurotrasmettitori: Serotonina, Dopamina e Noradrenalina.
Il suo meccanismo di azione consiste nel bloccare i trasportatori che ricaptano, cioè ridurrebbero i livelli di questi 3 neurotrasmettitori, rispettivamente il SERT, il DAT e il NET (De Gregorio, et al., 2021).
MDMA inoltre stimola il rilascio di altri ormoni inclusi l’Ossitocina, la Vasopressina e il Cortisolo (De Gregorio, et al., 2021).
Droghe terapeutiche: MDMA come adiuvante alla psicoterapia
MDMA è stata studiata come aggiunta alla psicoterapia, ci sono crescenti evidenze sul suo utilizzo nel trattamento del disturbo Post Traumatico da Stress (PTSD) associato alla psicoterapia (Mithoefer et al, 2018).
Non è chiaro in che modo MDMA esplichi le proprie funzione terapeutiche, ma l’esperienza clinica e i dati di letteratura indicano che i suoi benefici si verifichino solo se viene associato a una psicoterapia (Mithoefer et al, 2018).
Gli effetti di MDMA che potrebbero spiegare la sua efficacia terapeutica, in aggiunta alla psicoterapia, sono l’aumentare in maniera rapida le sensazioni e i sentimenti di apertura, fiducia, e connessione sociale.
In differenti specie animali infatti MDMA ha dimostrato di aumentare i comportamenti coinvolti nell’affiliazione e pro–sociali. MDMA inoltre sembrerebbe modificare la sensibilità nei confronti delle ricompense sociali, un effetto che dura alcune settimane, dopo una singola dose (Nardou, et al., 2019)
C’è solo un piccolo particolare, si trattava di topi.
Ti ricordi quanto detto prima per gli psichedelici ?
Infine MDMA sembra poter aiutare nel dimenticare ricordi spaventosi, un modello di funzionamento che è ipotizzato alla base della sua efficacia nel PTSD (Young et al., 2017).
Gli effetti prosociali sembrano essere dovuti a un rilascio massiccio di Serotonina nel Nucleo Accumbens, mentre quelli sulle memorie traumatiche allo stesso fenomeno nell’Amigdala basolaterale.
La via neurobiologica che media gli effetti prosociali di MDMA sembra non dipendere dall’Ossitocina, un altro ormone prosociale.
Questa invece sarebbe implicata nel mantenimento degli effetti prosociali nel lungo termine (Nardou, et al., 2019).
MDMA in Psicoterapia
Come abbiamo detto MDMA è stata proposta in associazione alla psicoterapia, ipotizzando che i suoi effetti permettano di fortificare l’alleanza terapeutica permettendo al paziente di aprirsi, provando una maggior fiducia.
Da alcuni dati sembrerebbe che dosaggi dello (0,25-1,0 mg/kg) siano efficaci, ma ben tollerati.
Oltre come adiuvante nel PTSD, MDMA è stato proposto anche per il trattamento dei disturbi dello spettro autistico (Danforth et al., 2018) e nel disturbo da Uso di Alcool (Sessa et al., 2018)
Effetti collaterali di MDMA
Gli effetti collaterali di MDMA includono crampi e contrazioni mascellari, bruxismo, mal di testa, perdita dell’appetito, ipertermia, disidratazione, faticabilità, vertigini e nausea.
Tra gli altri effetti collaterali vi sono la neurotossicità, e causare una sindrome con disfunzioni sessuali analoghe alla PSSD da post SSRI, ma di maggiore gravità.
A questo link trovi un articolo dove ho parlato della PSSD.
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Bibliografia
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